La pharmacothérapie en fonction des gènes chez les enfants

La Société canadienne de pédiatrie vous autorise à imprimer une copie unique de ce document tiré de notre site Web. Pour obtenir l'autorisation d'en réimprimer ou d'en reproduire des copies multiples, lisez notre politique sur les droits d'auteur, à l'adresse www.cps.ca/fr/policies-politiques/droits-auteur.

La réponse aux médicaments peut varier énormément d’une personne à l’autre, tant pour ce qui est de l’efficacité que de la toxicité, et même s’il existe de nombreuses raisons pour expliquer ces réponses variables, l’influence des facteurs génétiques sur les résultats cliniques découlant de l’utilisation de nombreux médicaments est de plus en plus établie. Les réactions indésirables aux médicaments (RIM) constituent un problème majeur irrésolu de la médecine moderne en raison de leurs conséquences incapacitantes et parfois mortelles pour les patients. Elles représentent de la quatrième à la sixième cause de décès au Canada et aux États-Unis et contribuent grandement aux taux de morbidité et d’hospitalisation ^{[1] [4]}.

La pharmacogénomique établit le rôle des variations génétiques sur la réponse individuelle aux médicaments, à la fois en matière d’efficacité et d’innocuité. La pharmacogénétique (liée à un seul gène) et la pharmacogénomique (liée à de multiples gènes) sont essentielles pour comprendre comment utiliser les médicaments de manière plus sécuritaire et plus efficace, s’assurer d’une meilleure adhésion et éviter les RIM. En fait, le domaine de la pharmacogénomique est considéré comme très prometteur pour la médecine personnalisée ou la médecine de précision ^[5]. Les progrès technologiques rapides de la génomique et la forte réduction des coûts des tests ont favorisé une nouvelle génération d’études axées sur la variabilité des médicaments et ont contribué à intégrer la médecine personnalisée et la médecine de précision à la pratique clinique. Cependant, les résultats de ces recherches peuvent poser des difficultés aux cliniciens qui n’ont pas encore suivi la formation nécessaire pour évaluer les résultats, une lacune aggravée par l’insuffisance relative de formation en pharmacogénomique dans le cadre des études médicales prédoctorales et des programmes de résidence en pédiatrie au Canada.

Le présent document de principes expose les données probantes à jour sur le rôle de la génomique dans l’utilisation des médicaments pédiatriques, de même que les étapes nécessaires pour améliorer l’efficacité et l’innocuité des médicaments chez les enfants et les adolescents.

Les études pharmacogénétiques en pédiatrie

La recherche en pharmacogénomique chez les enfants accuse souvent un retard par rapport aux recherches comparables réalisées chez les adultes, lesquelles ont profité de vastes études qui ont incorporé les dimensions pharmacogénétiques et pharmacogénomiques dans la pratique clinique, notamment à l’égard de la warfarine, du clopidogrel, de l’abacavir et de la simvastatine. Cependant, les études chez les enfants ont démontré que les modèles pour adultes sont souvent inexacts dans cette population; par conséquent, les indications pédiatriques de nombreux médicaments étudiés sont limitées ^[6]. Il est de plus en plus évident que les enfants ne sont pas simplement de petits adultes et qu’en raison du développement humain et de l’évolution de l’expression génique, l’élimination des médicaments subit de profonds changements tout au long de la vie ^[7]. Par exemple, l’activité enzymatique et les voies métaboliques changent tout au long de l’enfance, ce qui complique la compréhension du rôle de la pharmacogénomique en pédiatrie, particulièrement chez les jeunes enfants, par rapport à son rôle chez les adultes. Pour utiliser la pharmacogénomique en pédiatrie, il faut tenir compte des changements d’expression des protéines pendant le développement, y compris les enzymes de biotransformation des médicaments de phase I (p. ex., la famille d’enzymes des cytochromes P450), les enzymes de conjugaison de phase II (p. ex., les glucuronosyltransférases) ainsi que les transporteurs et récepteurs des médicaments. Ce complexe d’éléments déterminants fait ressortir l’importance de réaliser des études pharmacogénomiques propres à la pédiatrie sur les médicaments souvent prescrits aux enfants.

Certaines études pharmacogénétiques précoces ont porté sur la variabilité des réponses aux analogues de la purine (la mercaptopurine et l’azathioprine) chez les enfants. La thiopurine S-méthyltransférase (TPMT) est la principale voie d’inactivation de ces médicaments. Il a été établi que jusqu’à 11 % des enfants à l’étude, qui étaient d’ascendance européenne, étaient des porteurs hétérozygotes d’un allèle peu fonctionnel, alors qu’un enfant sur 500 était porteur homozygote de deux allèles peu fonctionnels. Un fonctionnement réduit de la TPMT était responsable d’une inactivation plus lente du médicament, ce qui était associé à une toxicité plus élevée et, plus précisément, à une myélosuppression prolongée et à un risque accru d’infection ^[8]. D’autres études ont démontré qu’une réduction à 10 % de la dose de médicaments chez les personnes homozygotes pour les variants à risque et à 50 % de la dose chez celles qui étaient hétérozygotes - également pour les variants à risque - améliorait l’efficacité du médicament, rendait les concentrations plus prévisibles et réduisait la toxicité ^[9]. Malgré l’usage courant de la mercaptopurine en oncologie pédiatrique, en néphrologie et en gastroentérologie et les avantages évidents que peut procurer la médecine de précision, la plupart des sujets ne se voient pas offrir le génotypage avant l’amorce du traitement ^[10].

Le Réseau canadien de pharmacogénomique pour l’innocuité des médicaments ^[11] a été créé en 2004 afin de dégager les facteurs responsables de RIM graves en pédiatrie. À l’aide d’études cas-témoins, ils ont relevé les variants génétiques associés aux décès induits par la codéine chez les nourrissons et les tout-petits ^{[12] [15]}, l’ototoxicité induite par le cisplatine ^{[16] [17]} et la cardiotoxicité induite par l’anthracycline ^{[18] [21]}. Compte tenu de ces RIM graves, des directives cliniques et des tests pharmacogénomiques ont été mis au point pour évaluer le risque de chaque patient à l’égard de RIM précis avant d’entreprendre un traitement, afin de planifier des traitements plus personnalisés en fonction du profil avantages-risques d’un médicament pour chaque patient ^{[22] [24]}.

Au moment de rédiger le présent document, la Food and Drug Administration des États-Unis avait indiqué l’information pharmacogénomique sur l’étiquette de plus de 330 médicaments. Ce nombre continuera d’augmenter régulièrement à mesure que les découvertes permettront de lier le risque de RIM à des marqueurs génétiques précis. Une liste internationale à jour des étiquettes de médicaments comportant l’information pharmacogénomique figure dans le site Web de PharmGKB, en anglais; ce site est financé par les National Institutes of Health des États-Unis et géré par l’Université de Stanford ^[25].

Les médicaments sont couramment utilisés dans toutes les spécialités de la pédiatrie, ce qui justifie facilement l’importance de faire de la pharmacogénomique une priorité de la recherche. Dans certains domaines de la pédiatrie, y compris les suivants, tant la recherche qu’une mise en œuvre rapide s’imposent :

• Les transplantations : Les études ont démontré que les personnes qui possèdent des variants CYP3A5 associés à une métabolisation rapide ou intermédiaire présentent des concentrations résiduelles de tacrolimus plus faibles que celles dont les variants CYP3A5 sont associés à une métabolisation lente. Cette différence peut retarder l’atteinte des concentrations de tacrolimus cibles dans le sang et risque d’entraîner le rejet des transplantations d’organe plein ou d’accroître le nombre de maladies du greffon contre l’hôte lors des greffes de cellules souches ^{[26] [27]}.

• La douleur pédiatrique : La codéine est un opioïde courant utilisé pour traiter la douleur chez les enfants. Ses propriétés analgésiques reposent sur sa conversion en morphine et en morphine-6-glucuronide, et ce processus dépend lui-même des voies métaboliques dans lesquelles agissent les enzymes CYP2D6 et UGT1A1 (28). La métabolisation ultra-rapide de la codéine peut convertir promptement la codéine en morphine et avoir des conséquences graves, sinon fatales, après l’administration de doses de codéine standards aux enfants (p. ex., après une amygdalectomie) ^[29].

• La santé mentale : La fluoxétine, un antidépresseur de la classe des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, est souvent utilisée pour traiter les enfants et les adolescents. Cependant, une forte proportion des patients pédiatriques, estimée à un maximum de 40 %, ne répond pas à ce traitement. Il est démontré que les polymorphismes de quelques gènes précis, y compris les gènes CYP2C9 et CYP2D6, influent sur les concentrations sériques des médicaments chez les adultes. Cependant, de simples changements aux concentrations de médicaments n'entraîneront pas nécessairement de différence d'efficacité ou de toxicité, et d’autres travaux devront être réalisés dans ce secteur ^[30].

• L’épilepsie : Le recours aux anticonvulsivants est remis en cause par des réactions d’hypersensibilité rares, mais au potentiel fatal, telles que le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique. La variation génétique des antigènes des leucocytes humains (HLA) est associée à de graves réactions cutanées à des anticonvulsivants, comme la carbamazépine. Des variants particuliers, comme le HLA-B*15:02 et le HLA-A*31:01, sont liés au syndrome de Stevens-Johnson, à la nécrolyse épidermique toxique et à de graves réactions cutanées, et leur expression différentielle chez les enfants de diverses ethnies explique les taux plus élevés de cette RIM chez les enfants d’ascendance chinoise, par exemple ^[31].

• L’asthme : De nombreuses études ont abordé le rôle de la génétique sur l’efficacité de la réponse à des médicaments comme les bêta-agonistes, utilisés couramment pour le traitement de l’asthme ^[32]. Une récente analyse systématique a recensé 33 études sur la réponse aux bêta-agonistes à longue durée d’action, dont huit études pédiatriques auprès de 6 051 enfants. Une méta-analyse qui en faisait partie a fait ressortir un risque d’exacerbations de l’asthme chez les enfants (mais non chez les adultes) porteurs d’un variant particulier du gène ADRB2 ^[32].

• L’oncologie : Les médicaments hautement toxiques sont fréquents en oncologie pédiatrique, et la plupart des enfants réagissent aux agents chimiothérapiques par des effets négatifs importants ^[33]. Puisque de nombreuses toxicités liées au traitement ont un potentiel fatal ou provoquent des incapacités permanentes, de nombreuses études ont porté sur la pharmacogénétique de la toxicité des médicaments chez les enfants atteints de cancer. Les chercheurs ont observé des associations clés à l’égard des anthracyclines (insuffisance cardiaque), du cisplatine (perte auditive), de la vincristine (neuropathie), du méthotrexate (mucosite, effets cognitifs) et des stéroïdes (nécrose avasculaire) ^[34].

• L’hématologie : La warfarine est un médicament répandu pour le traitement des enfants et les adolescents qui présentent une thrombose, ont besoin d’une anticoagulation à cause de valves cardiaques ou sont atteints d’une cardiopathie congénitale. Des études menées chez des adultes ont démontré que les variants des gènes CYP2C9 et VKORC1 sont essentiels pour déterminer la réponse et peuvent être utilisés dans des algorithmes thérapeutiques pour anticiper les doses nécessaires à l’atteinte de concentrations thérapeutiques. Une étude pédiatrique sur la warfarine a établi que 21,1 % de la variabilité de la posologie s’expliquent par ces deux gènes et que le risque de saignements majeur pendant la prise de warfarine était associé à un variant CYP2C9 particulier ^[35].

• Les maladies infectieuses : Les antibiotiques sont souvent prescrits aux enfants, et bien qu’ils soient généralement bien tolérés, certains enfants sont vulnérables à des toxicités importantes. Des recherches se poursuivent sur le rôle de la génétique dans la prédisposition des enfants à ces toxicités, ce qui inclut la perte auditive attribuable aux aminoglycosides (associés à des gènes mitochondriaux), les lésions hépatiques causées par l’amoxicilline-clavulanate (à cause des variants HLA) ou par la rifampine et l’isoniazide (associées au gène NAT2) ou le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique imputables aux sulfonamides (à cause des variants HLA) ^[36].

Les indications de procéder à des tests pharmacogénomiques évoluent tellement vite dans les publications scientifiques qu’il est difficile de rendre compte des recherches les plus récentes dans les directives cliniques. Cependant, de multiples groupes de travail internationaux publient des conseils cliniques pharmacogénétiques à jour sur la posologie des médicaments, y compris le Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC), le groupe de travail néerlandais sur la pharmacogénétique et le Réseau canadien de pharmacogénomique pour l’innocuité des médicaments. Les annotations portant sur les directives cliniques de ces organisations et d’autres groupes sont mises à jour en ligne, à PharmGKB, en anglais. Un sommaire de ces directives, adapté à la pédiatrie générale, est présenté au tableau 1.

Tableau 1. Les principaux médicaments dont les effets varient en fonction des caractéristiques génétiques et que les pédiatres généraux sont appelés à prescrire

6MP 6-mercaptopurine; 6TG 6-thioguanine; FDA Food and Drug Administration; ISRS inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine

Note : « Possibilité d’agir » désigne les associations pharmacogénétiques à l’égard desquelles les données indiquent des effets potentiels sur l’innocuité ou la réponse, mais dont les données probantes sont encore insuffisantes pour formuler une recommandation.

Les défis en recherche

La recherche en pharmacogénétique et en pharmacogénomique pédiatriques doit composer avec de nombreux obstacles, et les études portant sur les enfants et les adolescents sont loin de suivre le rythme de celles réalisées chez les adultes. Il est essentiel de parvenir à une identification rigoureuse des phénotypes pour les deux populations, mais puisque les définitions de toxicité ne sont pas encore standardisées, les définitions des cas et des témoins et les résultats divergent d’une étude à l’autre. De plus, de nombreuses RIM d’intérêt sont rares. Les RIM graves sont inusitées en pédiatrie, et les études cliniques pédiatriques portent souvent sur des échantillons beaucoup plus petits que les études sur des adultes, si bien que les résultats sont moins compatibles avec les études d’association pangénomique, qui exigent un grand nombre de sujets bien phénotypés.

De plus, les enfants ou les adolescents qui vivent avec de graves RIM ne participent généralement pas à des études dans lesquelles leur ADN est colligé systématiquement pour des recherches précises en pharmacogénétique ou en pharmacogénomique. Dans de nombreuses études pédiatriques, les cohortes sont soumises à de multiples tests, qui peuvent finir par donner des résultats faussement positifs attribuables au hasard, et c’est pourquoi les études de réplication et les cohortes de validation sont si essentielles en pédiatrie. Il est crucial de répliquer les résultats pharmacogénétiques et pharmacogénomiques dans plus d’une cohorte indépendante, mais c’est une tâche semée d’embûches, y compris des populations variables, des études de suivi qui ne comportent pas assez de sujets et des méthodologies divergentes. De plus, des résultats de laboratoire conflictuels ont ébranlé la confiance clinique envers la recherche en pharmacogénétique et en pharmacogénomique. Enfin, le problème éthique d’effectuer des recherches génétiques chez des mineurs, qui ne peuvent pas donner un consentement éclairé au traitement, constitue un obstacle. Cependant, de nombreux documents de principes rédigés par des éthiciens réputés et des organisations phares font ressortir l’importance de ne pas exclure les enfants de la recherche en génomique. Ils maintiennent que les études peuvent être menées de façon éthique et profiter de la supervision et du soutien constant d’organismes de réglementation internationaux de médicaments.

Les défis en milieu clinique

Les cliniciens qui désirent intégrer les tests pharmacogénomiques à leur pratique font face à de nombreuses difficultés. Puisqu’ils ont peu d’accès à des tests rapides et faciles, ils ne connaissent pas le risque génétique de l’enfant ou de l’adolescent au moment où ils lui prescrivent un médicament. Cette limite peut être particulièrement importante en soins aigus (p. ex., au moment de prescrire de la codéine ou des antibiotiques). Dans d’autres contextes thérapeutiques, toutefois, il est possible de prendre le temps de demander un test diagnostique avant d’entreprendre le traitement.

Au Canada, la plupart des tests pharmacogénétiques et pharmacogénomiques, même lorsqu’ils sont soutenus par des données probantes convaincantes, ne sont pas financés par les régimes d’assurance maladie provinciaux et territoriaux. Il est possible de faire des demandes individuelles afin de faire approuver les tests, mais cette étape supplémentaire peut compromettre leur exécution rapide. Les tests pharmacogénétiques et pharmacogénomiques doivent être à la fois accessibles et abordables, et il est attesté que les tests préventifs à grande échelle sont rentables ^[37]. Bon nombre des RIM évitées grâce aux tests sont coûteuses pour les patients et les familles qui doivent vivre avec les conséquences, de même que pour l’ensemble de la société. Il y a une dernière difficulté : les professionnels de la santé doivent recevoir une formation pour faire un usage optimal des tests génétiques et de la posologie.

Recommandations

Les gouvernements du Canada devraient :

• financer les tests pharmacogénétiques et pharmacogénomiques qui ont fait l’objet d’essai et qui sont recommandés par des organismes de réglementation internationaux phares, particulièrement lorsqu’ils sont utilisés couramment en pédiatrie.
• fournir un financement et rembourser les tests pharmacogénétiques et pharmacogénomiques qui contribuent à prédire la réponse aux médicaments chez les enfants et les adolescents.
• soutenir la recherche pédiatrique en pharmacogénétique et en pharmacogénomique, particulièrement à l’égard des médicaments et modalités thérapeutiques courants.

Sur les étiquettes de médicaments, Santé Canada devrait inclure des recommandations au sujet des tests pharmacogénétiques et pharmacogénomiques lorsqu’il est démontré qu’ils ont un effet marqué sur l’efficacité ou l’innocuité.

Les laboratoires cliniques doivent faciliter l’accès aux tests et en simplifier la demande pour les cliniciens prescripteurs, tout en s’assurant de résultats rapides pour pouvoir orienter la posologie en temps réel en fonction des gènes.

Les chercheurs du Canada devraient répliquer les études en pharmacogénétique et en pharmacogénomique menées chez les adultes auprès de cohortes pédiatriques pour vérifier si les résultats sont les mêmes dans les populations plus jeunes, et effectuer des tests pharmacogénétiques et pharmacogénomiques à l’égard d’affections propres aux nourrissons, aux enfants et aux adolescents (ou dont les caractéristiques sont particulières dans ces populations).

Les programmes de formation médicale continue doivent fournir des outils cliniques et des connaissances pour optimiser l’utilisation efficace des tests pharmacogénétiques et pharmacogénomiques dans divers milieux de pratique et pour fournir des mises à jour régulières sur l’étiquetage dans des sites Web sélectionnés, comme PharmGKB.

Dans le cadre du cursus régulier, les écoles de médecine et les programmes de résidence doivent former les futurs cliniciens et la prochaine génération de chercheurs quant à l’utilisation appropriée et imminente des tests pharmacogénétiques et pharmacogénomiques.

Remerciements

Les auteurs tiennent à remercier le docteur Bruce Carleton et Colin Ross, Ph. D., tous deux de l’Université de la Colombie-Britannique, pour leur participation au présent document de principes, qui a également été révisé par le comité directeur de la section de la pédiatrie hospitalière et par le comité de la bioéthique, le comité des maladies infectieuses et d’immunisation, le comité de la pédiatrie communautaire et le comité des soins aigus de la Société canadienne de pédiatrie. Il a été révisé par des membres du comité des médicaments de l’American Academy of Pediatrics, et a été révisé et approuvé par la Société canadienne de pharmacologie et de thérapeutique.

COMITÉ DE PHARMACOLOGIE ET DES SUBSTANCES DANGEREUSES DE LA SOCIÉTÉ CANADIENNE DE PÉDIATRIE (2018-2019)

Membres : François Boucher MD (représentant du conseil), Yaron Finkelstein MD, Geert ‘t Jong MD Ph. D. (président), Shinya Ito MD, S. Rod Rassekh MD, Sunita Vohra MD

Représentants : Michael Rieder MD, Société canadienne de pharmacologie et de thérapeutique

Auteurs principaux : S. Rod Rassekh MD, Michael Rieder MD, Geert ‘t Jong MD Ph. D.

Références

Avertissement : Les recommandations du présent document de principes ne constituent pas une démarche ou un mode de traitement exclusif. Des variations tenant compte de la situation du patient peuvent se révéler pertinentes. Les adresses Internet sont à jour au moment de la publication.