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Canadian Paediatric Society

Point de pratique

L’utilisation d’oxyde nitrique inhalé chez les nouveau-nés

Affichage : le 1 février 2012 | Reconduit :le 30 janvier 2017


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Auteur(s) principal(aux)

A Peliowski; Société canadienne de pédiatrie, comité d’étude du fœtus et du nouveau-né, Comité d’étude du foetus et du nouveau-né

Paediatr Child Health 2012;17(2):98-100

Résumé

L’oxyde nitrique inhalé (iNO) est un vasodilatateur pulmonaire qui joue un rôle majeur dans la régulation du tonus musculaire vasculaire. Il a émergé comme traitement de l’insuffisance respiratoire hypoxémique chez les nouveau-nés ayant une pression vasculaire pulmonaire qui demeure élevée et entraîne une dérivation droite-gauche du sang (hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né). Les données probantes actuelles révèlent que l’iNO améliore l’oxygénation et réduit l’issue combinée de décès ou d’administration d’oxygénation extracorporelle chez les nourrissons d’au moins 35 semaines d’âge gestationnel. Son rôle dans la prise en charge des nourrissons prématurés de moins de 35 semaines d’âge gestationnel n’est pas encore établi. L’iNO est sécuritaire lorsqu’il est administré dans des établissements de soins tertiaires selon des protocoles et une surveillance stricts. La dose de départ recommandée, de 20 parties par million, est réduite graduellement lorsque l’oxygénation s’améliore.

Mots-clés : Newborn; Nitric oxide; Pulmonary hypertension; Respiratory failure

L’oxyde nitrique (NO) joue un rôle majeur dans la régulation du tonus musculaire vasculaire [1]. L’administration de NO inhalé (iNO) a émergé comme nouvelle forme de traitement de l’insuffisance respiratoire hypoxémique chez les nouveau-nés ayant une pression vasculaire pulmonaire qui demeure élevée et entraîne une dérivation droite-gauche du sang par le foramen ovale, le canal artériel et les voies intrapulmonaires, qu’on désigne par hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né (HPPN) [2]-[4]. De récentes études ont porté sur le rôle de l’iNO chez les nourrissons prématurés. Il est important que les professionnels de la santé qui soignent des nouveau-nés sachent comment bien utiliser l’iNO. Le présent point de pratique vise à résumer l’information probante sur l’utilisation de l’iNO dans la prise en charge de l’hypoxémie marquée du nouveau-né.

Le NO est produit dans l’endothélium du poumon à partir de la L-arginine, par suite de l’activité enzymatique des synthases de NO [5]. Le NO se diffuse dans les cellules musculaires vasculaires et active la cyclase de guanylate enzymatique qui accroît le monophosphate de guanosine cyclase, suscite une vasodilatation pulmonaire et améliore l’appariement de la ventilation et de la perfusion [6]. L’iNO, employé comme vasodilatateur pulmonaire sélectif pour les nouveau-nés à terme ayant une insuffisance respiratoire hypoxémique et une HPPN, a été utilisé pour la première fois en 1992. Plusieurs groupes de recherche ont déclaré que l’iNO améliorait l’oxygénation sans s’associer à une toxicité importante ou à des effets sur la circulation systémique. Par la suite, un grand nombre d’essais cliniques prospectifs monocentres et multicentres auprès de nourrissons peu prématurés et à terme ayant une grave hypoxémie a indiqué que l’iNO améliorait l’oxygénation, réduisant à la fois l’incidence de décès et la nécessité de recourir à l’oxygénation extracorporelle (OEC) [3][4].

L’analyse systématique des essais aléatoires sur l’iNO publiés par la Collaboration Cochrane [7] démontre que l’administration d’iNO à des doses de dix parties par million (ppm) à 80 ppm améliore considérablement l’oxygénation, telle qu’elle est évaluée par l’indice d’oxygénation (OI = FiO2 x pression moyenne des voies aériennes x 100/PaO2), par rapport à un placebo ou à des soins standards (différence moyenne de l’IO de 45,49 [95 % IC 34,66 à 56,3]), et diminue également l’incidence de décès ou la nécessité d’OEC chez les nourrissons ayant une HPPN (RR 0,68 [95 % IC 0,59 à 0,79]) [7]. Cette différence était surtout causée par une réduction de la nécessité de procéder à une OEC (RR 0,63 [95 % IC 0,54 à 0,75]) sans effet sur le décès (RR 0,91 [95 % IC 0,60 à 1,37]) [7]. La thérapie par iNO ne réduisait pas l’incidence de décès chez les nourrissons ayant une hernie diaphragmatique congénitale (RR 1,09 [95 % IC 0,95 à 1,26]). L’amorce précoce d’iNO, à un IO plus faible de 15 à 25, améliorait l’oxygénation sans réduire l’incidence de décès ou la nécessité de procéder à une OEC par rapport à son initiation lorsque l’IO est supérieur à 25 [8]. L’iNO n’a pas de répercussions sur les issues neurodéveloppementales négatives (RR 0,97 [95 % IC 0,66 à 1,44]), mais aucune étude n’a porté sur les issues à long terme [7][9]-[11].

Qui devrait être traité par iNO?

Les données probantes actuelles appuient l’utilisation d’iNO chez les nourrissons d’au moins 35 semaines d’âge gestationnel ayant une insuffisance respiratoire hypoxémique qui ne répondent pas à une prise en charge respiratoire pertinente. Chez les nourrissons ayant une maladie pulmonaire, le traitement peut inclure l’optimisation du volume et de la pression respiratoires et l’utilisation de manœuvres pour recruter des unités pulmonaires comme un surfactant, une ventilation oscillatoire à haute fréquence ou une ventilation au jet. Idéalement, tous les nouveau-nés qui sont candidats à une thérapie à l’iNO devraient subir une évaluation échocardiographique pour écarter une cardiopathie congénitale cyanogène et évaluer l’hypertension pulmonaire et la fonction cardiaque. En général, on amorce l’iNO chez les nourrissons dont l’IO est supérieur à 20 à 25, ou lorsque la PaO2 demeure inférieure à 100 mmHg malgré une ventilation optimale à 100 % d’oxygène [3][4][7][8].

L’utilisation d’iNO chez les nourrissons prématurés

L’utilisation d’iNO chez les nourrissons prématurés très malades de moins de 35 semaines d’âge gestationnel ayant une HPPN a d’abord été décrite dans des rapports de cas [12], poursuivie dans des essais sans insu, puis dans de grands essais multicentres [13][14]. Quatorze essais aléatoires ont été examinés dans l’analyse de la Collaboration Cochrane [15]. Les essais de traitements salvateurs précoces lors du premier ou des deux premiers jours postnatals des nourrissons très malades (d’après la nécessité d’administrer de forts pourcentages d’oxygène inhalé et une pression moyenne des voies aériennes élevée) n’ont eu aucun effet sur la réduction de la mortalité ou de la dysplasie bronchopulmonaire (DBP) (RR 0,94 [95 % IC 0,87 à 1,01]) [15]. L’utilisation systématique d’iNO chez les nourrissons intubés d’au moins 1 000 grammes qui étaient moins malades a révélé une diminution mineure de l’issue combinée de décès ou de DBP dans deux études (RR 0,91 [95 % IC 0,84 à 0,99]) [15]. On constatait une tendance vers une augmentation du risque de grave hémorragie intraventriculaire ou de leucomalacie périventriculaire chez les nourrissons prématurés malades traités par iNO (RR 1,16 [95 % IC 0,93 à 1,44]), mais pas lorsque l’iNO était utilisé comme traitement systématique des nourrissons intubés de plus de 1 000 grammes (RR 0,70 [95 % IC 0,53 à 0,91]) [15].

Il existe une certaine incertitude quant aux répercussions de l’iNO sur les issues à long terme des nourrissons prématurés, car les données probantes sont conflictuelles. L’utilisation systématique d’iNO chez les nourrissons modérément malades de plus de 1 000 grammes réduisait le risque d’infirmité motrice cérébrale [16]. Un rapport supplémentaire qui ne faisait pas partie de l’analyse Cochrane a révélé une amélioration considérable des issues neurodéveloppementales à deux ans chez les nourrissons modérément malades (RR 0,53 [95 % IC 0,33 à 0,87]) [17]. Dans une petite étude, les nourrissons prématurés ayant des antécédents d’oligohydramnios secondaire à une rupture prolongée des membranes et qui avaient été traités par iNO présentaient des taux plus faibles de décès et de DBP [18].

Dans l’ensemble, l’iNO ne semble pas efficace comme traitement salvateur ou traitement systématique chez les nourrissons prématurés qui ont besoin de ventilation assistée. Il est peut-être bénéfique chez quelques nourrissons gravement malades dans des situations cliniques définies, telles qu’une insuffisance respiratoire associée à un oligohydramnios.

L’administration d’iNO

La thérapie à l’iNO devrait être amorcée et supervisée par des médecins expérimentés d’unités de soins intensifs néonatals (USIN) tertiaires disposant de modes avancés de soutien ventilatoire et du soutien de multiples spécialistes, y compris l’accès rapide à une OEC. La thérapie continue à l’iNO peut être assurée pendant le transport à un centre comportant une USIN de niveau 3. Les systèmes d’administration approuvés procurent une source constante de gaz d’iNO et peuvent être utilisés avec la ventilation oscillatoire à haute fréquence habituelle ou une ventilation au jet à haute fréquence.

L’iNO est très coûteux et devrait être utilisé seulement lorsque d’autres formes de thérapie ont échoué.

Dose : L’iNO, qui a une courte demi-vie (de deux à six secondes), est utilisé chez les nouveau-nés à des doses de 1 ppm à 80 ppm, puis est titré pour obtenir l’effet désiré. Des doses supérieures à 40 ppm ont le potentiel d’accroître la toxicité sans apporter d’avantages supplémentaires. La dose de départ recommandée pour les nourrissons à terme est de 20 ppm [3][7][8]. La réponse prévue est rapide, se produisant en moins de 30 minutes, avec une augmentation de la PaO2 d’au moins 20 mmHg [3][7][8]. En l’absence de réponse, la dose d’iNO peut passer à 40 ppm [3]. La dose utilisée dans les études auprès de prématurés était de 10 ppm et était accrue à 20 ppm chez les nourrissons qui ne répondaient pas au traitement [14][15]. La concentration de dioxyde de nitrogène (NO2) dans le mélange inspiré devrait être maintenue le plus faible possible, à moins de 0,5 ppm.

Sevrage : Après l’amélioration de l’oxygénation et une période de stabilité de quatre à six heures, pendant laquelle la concentration d’oxygène inspiré est réduite pour atteindre 60 % à 80 % ou l’IO tombe à dix ou moins, il faut sevrer la dose d’iNO. Une méthode acceptée de sevrage consiste à réduire la dose de 50 % à intervalles de quatre à six heures tant que l’IO demeure à dix ou moins. Une fois la dose de 5 ppm atteinte, celle-ci devrait être réduite plus graduellement, de 1 ppm toutes les quatre heures, puis arrêtée à 1 ppm si le nourrisson demeure bien oxygéné à moins de 60 % d’oxygène et que sa PaO2demeure toujours supérieure à 50 mmHg [3][7]. L’arrêt abrupt de la thérapie à l’iNO peut être suivi d’une hypoxémie marquée secondaire à une régulation négative de production de NO endogène, et il faudrait l’éviter [19]. Si on observe une détérioration pendant le sevrage ou après l’arrêt du traitement, il faut accroître la dose au taux antérieur ou reprendre la thérapie à l’iNO. Lorsque l’état du nourrisson s’est amélioré, le sevrage devrait être plus lent, réparti sur une période de 24 à 48 heures.

Durée d’utilisation : On ne sait pas quelle est la durée sécuritaire de la thérapie à l’iNO. Dans le cadre des essais, la durée moyenne de la thérapie était de 48 à 96 heures, et la plupart des essais aléatoires ont démontré que 90 % des nourrissons traités ont cessé la thérapie à l’iNO dans la semaine suivant son amorce [3][4][7]. Les nourrissons qui ne peuvent être sevrés de l’iNO au bout de sept jours devraient faire l’objet d’une évaluation attentive afin de déceler d’autres formes de pathologie pulmonaire ou de maladie cardiaque.

L’iNO est-il toxique?

Il est important de tenir compte de la toxicité potentielle de l’iNO au moment d’amorcer la thérapie. Les principales préoccupations incluent la production de NO2 et de méthémoglobine, la réduction de l’agrégation plaquettaire, l’accroissement du risque d’hémorragie et la dysfonction de surfactant. On n’a déclaré aucun effet secondaire grave d’iNO, et à la dose de départ de 20 ppm, jusqu’à 40 ppm, la toxicité est minime [2]-[4][7]-[11].

Production de NO2 : L’une des préoccupations liée à l’iNO est la réaction chimique qui convertit le NO en NO2 à forte concentration d’oxygène dans le circuit ventilatoire et les voies aériennes. Le NO2 est cytotoxique et peut causer un traumatisme pulmonaire à une concentration supérieure à 5 ppm. Dans les essais cliniques d’iNO, le taux de pointe de NO2 était de 0,8 ppm±1,2 ppm; il n’a pas été nécessaire d’arrêter le gaz en raison de la toxicité [3]. L’iNO à des doses inférieures à 80 ppm ne s’associe pas à des taux importants de NO2.

Méthémoglobine : Le NO est absorbé dans le sang, où il se lie à l’ion de la protéine d’hème, puis produit du nitrosyl-hémoglobine qui s’oxyde à la méthémoglobine avec la libération des nitrates [20]. Il faut mesurer les taux de méthémoglobine fréquemment et les maintenir sous les 2,5 %. Aux doses d’iNO habituelles, la méthémoglobinémie est peu courante. Dans l’essai NiNOS sur l’oxyde nitrique inhalé pendant la période néonatale, le taux de méthémoglobine de pointe était de 2,4 %±1,85 % [3]. Les nourrissons prématurés sont plus vulnérables à un risque plus élevé de toxicité à la méthémoglobine en raison des taux réduits de réductase de méthémoglobine, mais à des doses d’iNO inférieures à 20 ppm, les taux de méthémoglobine n’étaient pas élevés [13][14].

Sommaire

Chez le nourrisson à terme ayant une grave insuffisance respiratoire pulmonaire, l’iNO améliore l’oxygénation et réduit l’issue combinée de décès et d’administration d’OEC, surtout en réduisant le recours à l’OEC. Il n’est pas efficace pour la plupart des nourrissons ayant une hernie diaphragmatique congénitale. Son rôle dans la prise en charge des nourrissons prématurés n’est pas encore établi. L’iNO est sécuritaire lorsqu’il est administré à une USIN de soins tertiaires disposant de protocoles et d’une surveillance stricts. La dose de départ chez les nourrissons à terme est de 20 ppm, puis est réduite graduellement après l’amélioration de l’oxygénation. Aux doses recommandées, la toxicité de l’iNO est minime.

COMITÉ D’ÉTUDE DU FŒTUS ET DU NOUVEAU-NÉ

Membres : Ann L Jefferies MD (présidente); Thierry Lacaze-Masmonteil MD; Abraham Peliowski MD; S Todd Sorokan MD; Richard Stanwick MD (représentant du conseil); Hilary EA Whyte MD
Représentants : Michael S Dunn MD, comité de la médecine néonatale et périnatale de la SCP; Sandra Dunn M. Sc. inf., Canadian Perinatal Programs Coalition; Andrée Gagnon MD, Collège des médecins de famille du Canada; Robert Gagnon MD, Société des obstétriciens et gynécologues du Canada; Juan Andrés León MD, Agence de la santé publique du Canada; Patricia A O’Flaherty M. Sc. inf. M. Éd., Association canadienne des infirmières et infirmiers en néonatologie; Lu-Ann Papile MD, comité d’étude du fœtus et du nouveau-né de l’American Academy of Pediatrics
Conseillère : Robin K Whyte MD
Auteur principal : Abraham Peliowski MD


Références

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  3. The Neonatal Inhaled Nitric Oxide Group. Inhaled nitric oxide in full-term and nearly full-term infants with hypoxic respiratory failure. N Engl J Med 1997;336:597-604.
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Avertissement : Les recommandations du présent document de principes ne constituent pas une démarche ou un mode de traitement exclusif. Des variations tenant compte de la situation du patient peuvent se révéler pertinentes. Les adresses Internet sont à jour au moment de la publication.

Mise à jour : le 30 janvier 2017