Passer au contenu
Canadian Paediatric Society

Point de pratique

Les modificateurs de la réponse biologique pour réduire l’inflammation : pleins feux sur les risques d’infection

Affichage : le 1 mars 2012 | Reconduit :le 30 janvier 2017


The Canadian Paediatric Society gives permission to print single copies of this document from our website. For permission to reprint or reproduce multiple copies, please see our copyright policy.

Auteur(s) principal(aux)

N Le Saux; Société canadienne de pédiatrie, Comité des maladies infectieuses et d’immunisation

Paediatr Child Health 2012;17(3):151-4

Résumé

Les modificateurs de la réponse biologique sont une nouvelle catégorie de médicaments qu’utilisent les surspécialistes pour traiter des maladies d’origine immunologique comme l’arthrite juvénile idiopathique et les maladies inflammatoires de l’intestin. Également connus sous le nom d’« inhibiteurs de la cytokine », ce sont des protéines qui visent à bloquer l’action des cytokines qui participent à l’inflammation. L’effet thérapeutique souhaité consiste à réduire ou à contrôler l’inflammation. Les inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale-α (TNF-α) en sont les prototypes, mais les agents les plus récents de cette catégorie ciblent d’autres cytokines, tels que l’interleukine (IL)-6, l’IL-12 et l’IL-23 ou les protéines qui ciblent les récepteurs de la cytokine sur les lymphocytes. D’ordinaire, ils agissent en inhibant les processus inflammatoires normaux qui participent à la réaction immunitaire, notamment les macrophages. Ces agents sont souvent utilisés en association avec d’autres immunosuppresseurs, tels que le méthotrexate ou les stéroïdes. Les effets de modulation immunologique peuvent persister de quelques jours à quelques semaines après l’arrêt du traitement. Selon les données probantes, les patients traités au moyen de modificateurs de la réponse biologique sont plus vulnérables à l’infection tuberculeuse et peut-être aux infections fongiques ou à d’autres infections contenant des pathogènes intracellulaires. Le présent point de pratique contient des lignes directrices sur les stratégies préventives qui devraient être utilisées auprès des patients qui prennent ou prendront ces agents.

Mots-clés : Immune modulators; Infection; Juvenile idiopathic arthritis; Macrophages; TNF-α; Tuberculosis

Le présent point de pratique vise à décrire les risques importants d’infection associés à l’utilisation de médicaments qui modifient la réaction immunitaire. Ces agents sont souvent appelés des modificateurs de la réponse biologique (MRB) ou des inhibiteurs des cytokines pro-inflammatoires, tels que les inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale-α (TNF-α). La prescription et la surveillance des MRB pendant le traitement devraient être du ressort des spécialistes (p. ex., rhumatologue, gastroentérologue ou dermatologue pédiatre) qui en connaissent les indications et les risques chez les enfants et les adolescents. Le présent document est conçu pour les praticiens de soins de première ligne et les pédiatres. Il ne porte que sur le risque accru de certaines infections pendant la prise de ces agents et contient des conseils sur certaines stratégies de réduction du risque. Le présent point de pratique ne s’attardera pas sur les anti-inflammatoires systémiques ou topiques comme les stéroïdes ou le tacrolimus, ni sur l’association potentielle entre la thérapie aux MRB et les tumeurs malignes.

Des cytokines comme le TNF-α font partie de la famille des protéines qui modulent le processus inflammatoire et sont produites par des cellules qui participent à l’inflammation, plus particulièrement les monocytes, les macrophages et les lymphocytes T. Certaines cytokines accroissent l’inflammation (les cytokines pro-inflammatoires), tandis que d’autres peuvent la supprimer.

Dans certains états pathologiques à modulation immunologique ou de nature auto-immune (p. ex., arthrite juvénile idiopathique [AJI] ou maladies inflammatoires de l’intestin [MII]), bon nombre de ces cytokines pro-inflammatoires augmentent inexplicablement (c’est-à-dire qu’elles subissent une régulation à la hausse), ce qui contribue à l’inflammation et, en définitive, à la destruction des tissus. Depuis dix ans, des inhibiteurs des cytokines pro-inflammatoires ont été mis au point pour réduire cet « excédent d’inflammation », afin de prévenir les dommages à long terme aux organes ou aux tissus causés par ces maladies [1].

Quels sont les MRB qui altèrent la réaction immunitaire?

Les MRB sont des anticorps des cytokines pro-inflammatoires ou des protéines qui ciblent les récepteurs de la cytokine, mais leur effet net commun est un effet inhibiteur des cytokines pro-inflammatoires, qui altèrent ainsi la réaction immunitaire. La majorité des agents actuellement approuvés sont propres à une cytokine ou à une protéine, tels que les inhibiteurs du TNF-α. Les médicaments les plus récents de cette catégorie visent d’autres cytokines pro-inflammatoires, tels que l’interleukine (IL)-1, l’IL-6, l’IL-12 et l’IL-23, ou les protéines qui ciblent les récepteurs des cytokines sur les lymphocytes. Les agents qui figurent au tableau 1 sont à jour et incluent certains de ceux qui sont les plus prescrits en pédiatrie. La liste complète des MRB et la description détaillée de leur mécanisme d’action dépassent la portée du présent point de pratique.

Les MRB sont administrés par voie intraveineuse ou sous-cutanée toutes les semaines, toutes les deux semaines, tous les mois ou tous les deux mois, selon la maladie traitée et la demi-vie du médicament. La plupart sont administrés en association avec d’autres immunosuppresseurs, tels que le méthotrexate, afin d’en optimiser l’effet anti-inflammatoire.

TABLEAU 1
Modificateurs de la réponse biologique (ordre alphabétique par nom générique) approuvés au Canada*

Abatacept

Orencia†

Se lie aux CD80 et CD86 sur les cellules présentatrices d’antigène et bloque ainsi la production de TNF-α, de l’IL-2 et de l’interféron-γ

Protéine de fusion à l’IgG formée du modulateur de costimulation sélectif

Intraveineuse

8 à 25 jours

Adalimumab

Humira‡

Antagoniste du TNF

Anticorps monoclonal humanisé de type IgG1

Sous-cutanée

10 à 20 jours

Anakinra

Kineret§

Se lie au récepteur de l’IL-1 α

Anticorps monoclonal humanisé anti-IL-1

Sous-cutanée

4 à 6 heures

Canakinumab

Illaris¶

Se lie au récepteur de l’IL-1 ß et prévient l’interaction des récepteurs de surface cellulaire

Anticorps monoclonal anti-IL-1ß

Sous-cutanée

26 jours

Certolizumab

Cimzia**

Antagoniste du TNF

Fragment Fab humanisé PÉGylé d’un anticorps monoclonal du TNF-α

Sous-cutanée

14 jours

Étanercept

Enbrel‡‡

Antagoniste du TNF

Protéine de fusion du récepteur soluble p75 du TNF-α ui se lie au TNF-α et le rend inactivé

Sous-cutanée

70 à 132 heures

Golimumab

Simponi‡‡

Antagoniste du TNF

IgG1ĸ aux régions humaines variables

Sous-cutanée

7 à 20 jours

Infliximab

Remicade‡‡

Antagoniste du TNF

IgG1ĸ humanisé aux régions murines variables

Intraveineuse

9,5 jours

Natalizumab

Tysabri§§

Bloque l’association de l’intégrine avec les récepteurs vasculaires, ce qui limite l’adhésion et la transmigration des leucocytes

Anticorps monoclonal contre la sous-unité alpha-4 des molécules d’intégrine

Intraveineuse

3 à 17 jours

Rilonacept

Arcalyst¶¶

Se lie à l’IL-1 α et ß et prévient l’interaction des récepteurs de surface cellulaire

Protéine de fusion des récepteurs de l’IL-1

Sous-cutanée

8,6 jours

Tocilizumab

Actemra***

Antagoniste des récepteurs de l’IL-6

Anticorps monoclonal humanisé

Intraveineuse

Variable de 3 à 10 jours

Ustékinumab

Stelara‡‡

Antagoniste de l’IL-12 et de l’IL-23

Anticorps monoclonal humanisé

Sous-cutanée

20 à 24 jours

*Liste complète au 1er juillet 2011, mais ces médicaments ne sont pas tous à indication autorisée pour les enfants. Bristol-Myers Squibb, États-Unis; Abbott Laboratories, États-Unis; §Biovitrum, Suède; Novartis, Suisse; **UBC Inc, Belgique; ††Immunex Corporation, États-Unis; ‡‡Janssen Biotech, Inc, États-Unis; §§Elan Pharmaceuticals, Inc, Irlande; ¶¶Regeneron Pharmaceuticals, Inc, États-Unis; ***Roche, Suisse. IgG Immunoglobuline G; IL Interleukine; TNF Facteur de nécrose tumorale

Comment les MRB accroissent-ils le risque d’infection?

Normalement, le TNF-α ou les autres cytokines pro-inflammatoires produisent une réponse inflammatoire aux pathogènes. Cet effet est particulièrement évident dans le cadre de la réaction immunitaire à médiation de lymphocytes T, essentielle pour la destruction des cellules qui hébergent des pathogènes intracellulaires, pour la formation des granulomes et pour une réaction immunitaire à médiation cellulaire pertinente. Grâce au maintien efficace de cette réponse inflammatoire, les pathogènes contenus dans les cellules sont tués ou demeurent dormants, et cette réaction immunitaire empêche la propagation des nouveaux pathogènes. Cependant, si la réponse inflammatoire est inhibée (p. ex., en présence de MRB), ce processus est perturbé, et les réponses inflammatoires ne sont pas aussi efficaces. L’inhibition de cette réaction immunitaire peut permettre la réactivation d’infections auparavant contrôlées ou susciter une réaction immunitaire inadéquate à de nouveaux pathogènes qui exigent une immunité à médiation cellulaire.

Quelles infections sont plus fréquentes dans ce contexte clinique?

Selon des données probantes substantielles, le recours aux MRB (p. ex., thérapie anti-TNF-α) accroît le risque de tuberculose et d’infections fongiques, quelle que soit la maladie sous-jacente, même par rapport à la thérapie immunosuppressive standard [2]-[4]. Le risque est peut-être moins élevé chez les patients atteints d’arthrite rhumatoïde en phase précoce, qui n’ont jamais subi de traitement à l’aide de méthotrexate ou de médicaments qui modifient l’évolution de la maladie [5]. Les données n’indiquent pas aussi clairement si le risque d’infections bactériennes ou virales augmente en raison de l’utilisation de thérapie anti-TNF-α par rapport au risque chez les patients qui prennent une thérapie standard aux corticoïdes, au méthotrexate, à l’azathioprine, à la cyclophosphamide et à d’autres agents [6]-[9]. Le risque que d’autres MRB réactivent la tuberculose n’a pas fait l’objet d’autant d’études, mais il est probablement similaire à celui posé par la thérapie anti-TNF-α.

Des rapports font état d’une augmentation de l’incidence et de la gravité des infections causées par d’autres mycobactéries (p. ex., lèpre et autres mycobactéries non tuberculeuses) associées aux MRB, à l’instar des infections à moisissures ou à champignons endémiques, telles que l’Histoplasma capsulatum, la Blastomyces dermatidis ou le Coccidioides immitis, et des bactéries intracellulaires comme le Listeria monocytogenes. Il faut également envisager la réactivation du Strongyloides chez les patients provenant de régions endémiques.

Il existe des rapports de cas d’adultes chez qui des infections virales chroniques comme l’herpès simplex, le virus varicelle-zona et l’hépatite B sont réactivés pendant une thérapie anti-TNF-α [3][7]. On ne saisit pas exactement le rôle des MRB dans la réactivation potentielle de l’infection par le virus d’Epstein-Barr, qui s’accompagne d’un potentiel de lymphome, mais il y a des rapports de cas à cet effet.

Le risque d’infection semble lié à la durée du traitement. Étant donné la longue demi-vie de certains médicaments (qui varie de trois à 24 jours), le risque accru d’infection pourrait persister pendant des semaines ou même des mois après l’arrêt de la médication.

Au sein des populations étudiées jusqu’à présent, l’augmentation du risque d’infection par des pathogènes bactériens plus courants, tels que le S. pneumoniae, ne semble pas significatif. Même s’il n’existe pas d’études publiées sur les enfants, le risque d’infections bactériennes en période postopératoire ne semble pas augmenter chez les adultes qui prennent des MRB. On ne connaît pas les effets à long terme des MRB sur le système immunitaire du fœtus lorsqu’ils sont administrés pendant la grossesse. De plus, on possède encore peu de données probantes, sinon aucunes, sur l’accroissement du risque d’infections chez les enfants de femmes qui ont pris des MRB pendant la grossesse ou l’allaitement.

La prévention des infections

La tuberculose

Avant d’amorcer un traitement aux MRB, tous les patients asymptomatiques devraient faire l’objet d’une évaluation d’infection tuberculeuse latente (ITL). Il est important d’obtenir les antécédents épidémiologiques détaillés, notamment les expositions au Mycobacterium tuberculosis. Il faut procéder à un test cutané à la tuberculine (TST) et à une radiographie pulmonaire (tableau 2). On utilise le seuil d’induration de 5 mm comme résultat positif du TST. On peut également utiliser des tests sanguins pour dépister la TB (tests de libération d’interféron-γ), car selon certaines données, ils seraient plus sensibles que le TST chez les patients immunosupprimés. Si la présomption clinique d’ITL est élevée, certains experts recommandent d’administrer un traitement empirique pour la contrer, normalement au moyen d’un traitement à l’isoniazide pendant neuf mois. Il faut reporter le traitement aux MRB jusqu’à ce qu’une prophylaxie ait été administrée pendant au moins un mois.

Il faut effectuer rapidement des examens auprès des patients dont le tableau clinique est évocateur d’une tuberculose pulmonaire ou extrapulmonaire, en collaboration avec des spécialistes des maladies infectieuses.

D’autres infections

À; l’heure actuelle, il faut une forte présomption clinique pour diagnostiquer les maladies infectieuses rapidement et entreprendre les stratégies diagnostiques et thérapeutiques pertinentes. Des précautions similaires en matière de contrôle des infections s’appliquent aux patients qui prennent des MRB par rapport à ceux qui n’en prennent pas. Ces précautions se fondent sur des organismes infectieux et sur la présentation syndromique.

Pour réduire le risque d’infections au L. monocytogenes, au Toxoplasma gondii et à d’autres pathogènes associés à une cuisson insuffisante de la viande ou des œufs, les patients devraient éviter de manger de la viande peu cuite ou des charcuteries, des œufs crus ou des produits laitiers non pasteurisés, y compris les fromages à pâte molle [10]. Le fait d’éviter le contact direct avec la terre ou la litière de chat (qui peut contenir le T. gondii), les chatons (qui peuvent être porteurs de Bartonella), d’animaux de la famille des reptiles (qui peuvent être porteurs de Salmonella), de morsures ou de griffures d’autres animaux (qui peuvent être porteurs de Pasteurella), les chantiers de construction, les étables et l’exploration de grottes (qui présentent de fortes concentrations de spores fongiques), peut également réduire le risque de ces infections (tableau 2).

TABLEAU 2
Recommandations en vue d'un bilan du patient avant d'amorcer les modificateurs de la réponse biologique (MRB)

Test cutané à la tuberculine ou test sanguin pour dépister la tuberculose (dans le cas du test sanguin, l’enfant doit avoir au moins cinq ans)

Radiographie pulmonaire

Étayer le statut vaccinal et vérifier si tous les vaccins inactivés recommandés sont à jour selon l’âge, y compris le vaccin annuel injectable contre l’influenza.

Étayer le statut vaccinal et, au besoin, administrer tous les vaccins viraux vivants au moins quatre semaines avant d’amorcer la thérapie aux MRB, à moins d’une contre-indication. Pour obtenir la liste des contre-indications, consulter le Guide canadien d’immunisation : http://www.phac-aspc.gc.ca/publicat/cig-gci/index-fra.php.

Donner des conseils aux membres de la famille au sujet du risque de maladie et s’assurer d’administrer les vaccins pour prévenir l’exposition à la varicelle, à l’influenza et aux autres maladies transmissibles.

Selon le risque d’exposition passée, envisager de vérifier la sérologie du Histoplasma, du Toxoplasma et d’autres pathogènes intracellulaires.

Envisager de vérifier la sérologie de l’hépatite B, de la varicelle-zona et du virus d’Epstein Barr.

Donner des conseils sur :

  • la salubrité alimentaire (http://www.cps.ca/fr/documents/position/infections-origine-alimentaire),
  • le maintien de l’hygiène dentaire,
  • l’exposition à de fortes concentrations de terre de jardin, d’animaux de compagnie et d’autres animaux,
  • les activités à haut risque (p. ex., chantiers d’excavation ou de spéléologie et Histoplasma capsulatum),
  • les voyages dans des régions endémiques aux champignons pathogènes (p. ex., sud-ouest des États-Unis et espèces de Coccidioides) ou aux régions où la tuberculose est endémique.

Les considérations relatives aux vaccins

Dans la mesure du possible, l’administration de tous les vaccins systématiques devrait être à jour avant l’amorce des MRB. S’il s’agit d’un vaccin inactivé (p. ex., vaccin contre la diphtérie, la coqueluche, le tétanos et la polio [DcT-polio] et vaccins conjugués contre le méningocoque et contre le pneumocoque), il faut l’administrer au moins 14 jours avant l’amorce des MRB afin d’améliorer la réaction immunitaire. Si le patient prend de fortes doses de stéroïdes, il faut attendre un mois entre la vaccination et le début des MRB. Il est recommandé d’administrer à ces patients le vaccin annuel par injection (inactivé) contre l’influenza. La réponse sérologique aux vaccins inactivés tels que le vaccin injectable contre l’influenza a fait l’objet d’études chez des adultes qui prenaient des MRB. Ces patients acquièrent une réaction immunitaire suffisante (bien que réduite) par rapport aux adultes qui ne prennent pas de MRB.

Les enfants de 59 mois ou moins devraient recevoir toute leur première série du vaccin conjugué contre le pneumocoque [11] avant l’amorce des MRB, si c’est faisable. S’ils ont au moins 24 mois, on peut envisager de leur administrer une dose du vaccin polysaccharidique contre le pneumocoque au moins huit semaines après la dernière dose du vaccin conjugué contre le pneumocoque. Chez les enfants de plus de 59 mois qui n’ont pas déjà reçu la série du vaccin conjugué contre le pneumocoque, on peut envisager d’administrer une dose du vaccin polysaccharidique contre le pneumocoque ou du vaccin conjugué contre le pneumocoque, suivie d’une dose du vaccin polysaccharidique au moins huit semaines plus tard.

D’ordinaire, les vaccins à virus vivant sont contre-indiqués chez les patients immunocompromis. Il faut vérifier leurs antécédents de maladie ou d’immunisation contre la varicelle, la rougeole, la rubéole et les oreillons. En l’absence de preuve, il faut vérifier les anticorps contre ces virus. Si on ne possède pas de preuve de leur immunité et qu’on ne constate pas de contre-indications à l’administration de vaccins à virus vivant (telles que de fortes doses de stéroïdes ou d’autres immunosuppresseurs), il faut leur administrer les vaccins à virus vivant (vaccin contre la rougeole, la rubéole, les oreillons [RRO] et la varicelle) au moins quatre semaines avant d’amorcer les MRB [11]. Il n’existe pas d’évaluation précise sur l’innocuité des vaccins à virus vivant (p. ex., vaccin à virus vivant atténué contre l’influenza ou contre le rotavirus) pendant que l’enfant reçoit des MRB.

On peut procéder au test cutané de la TB le jour de l’administration du vaccin RRO. Autrement, il faut attendre de quatre à six semaines, car ce vaccin peut supprimer temporairement la réactivité au test cutané de la TB.

Dans un tel contexte, il est particulièrement important de connaître les antécédents vaccinaux des membres de la famille afin de prévenir la transmission d’une maladie évitable par un vaccin. Les membres de la famille qui ne sont pas immunisés contre la varicelle devraient se faire vacciner s’il n’y a pas de contre-indication. Même si le risque de transmission du virus vaccinal est minime, il est recommandé de couvrir les lésions éventuelles présentes au foyer du vaccin, jusqu’à leur guérison. Il est également fortement recommandé de s’assurer que tous les membres de la famille se fassent vacciner contre l’influenza saisonnière.

Conclusion

De plus en plus de MRB sont mis au point pour traiter des maladies comportant un élément auto-immun (p. ex., AJI, MII, psoriasis). On les utilise également pour traiter les syndromes de fièvre périodique à pathogenèse auto-inflammatoire. Le dépistage de la tuberculose, la vaccination et des conseils préventifs afin d’éviter les risques d’infection continueront de constituer des stratégies essentielles de prise en charge des enfants et des adolescents qui prennent ces médicaments. De plus, une plus grande sensibilisation au potentiel d’autres infections au sein de cette population constitue un élément essentiel de la prise en charge conjointe de soins de première ligne continus.

Remerciements

Le comité de nutrition et de gastroentérologie de la Société canadienne de pédiatrie et deux membres experts en rhumatologie pédiatrique, les docteurs Paul Dancey et Alan Rosenberg, ont révisé le présent point de pratique.


COMITÉ DES MALADIES INFECTIEUSES ET D’IMMUNISATION

Membres : Robert Bortolussi MD (président sortant); Natalie A Bridger MD; Jane C Finlay MD; Susanna Martin MD (représentante du conseil); Jane C McDonald MD; Heather Onyett MD; Joan L Robinson MD (présidente)
Représentants : Upton D Allen MD, Groupe canadien de recherche sur le sida chez les enfants; Janet Dollin MD, Le Collège des médecins de famille du Canada; Charles PS Hui MD, Santé Canada, Comité consultatif de la médecine tropicale et de la médecine des voyages; Nicole Le Saux MD, Programme canadien de surveillance active de l’immunisation; Dorothy L Moore MD, L’Hôpital de Montréal pour enfants; Larry Pickering MD, American Academy of Pediatrics, comité des maladies infectieuses; Marina I Salvadori MD, Comité consultatif national de l’immunisation; John S Spika MD, Agence de la santé publique du Canada
Conseillère : Noni E MacDonald MD
Auteure principale : Nicole Le Saux MD


Références

  1. Wong M, Ziring D, Korin Y et coll. TNFalpha blockade in human diseases: Mechanisms and future directions. Clin Immunol 2008;126(2):121-36.
  2. Solomon DH, Lunt M, Schneeweiss S. The risk of infection associated with tumor necrosis factor alpha antagonists: Making sense of epidemiologic evidence. Arthritis Rheum 2008;58(4):919-28.
  3. Tsiodras S, Samonis G, Boumpas DT, Kontoyiannis DP. Fungal infections complicating tumor necrosis factor alpha blockade therapy. Mayo Clin Proc 2008;83(2):181-94.
  4. Wallis RS. Infectious complications of tumor necrosis factor blockade. Curr Opin Infect Dis 2009;22(4):403-9.
  5. Thompson AE, Rieder SW, Pope JE. Tumor necrosis factor therapy and the risk of serious infection and malignancy in patients with early rheumatoid arthritis: A meta-analysis of randomized controlled trials. Arthritis Rheum 2011;63(6):1479-85.
  6. Wallis RS, Broder MS, Wong JY, Hanson ME, Beenhouwer DO. Granulomatous infectious diseases associated with tumor necrosis factor antagonists. Clin Infect Dis 2004;38(9):1261-5.
  7. Winthrop KL, Chiller T. Preventing and treating biologic-associated opportunistic infections. Nat Rev Rheumatol 2009;5(7):405-10.
  8. Chung SJ, Kim JK, Park MC, Park YB, Lee SK. Reactivation of hepatitis B viral infection in inactive HBsAg carriers following anti-tumor necrosis factor-alpha therapy. J Rheumatol 2009;36(11):2416-20.
  9. Strangfeld A, Listing J, Herzer P et coll. Risk of herpes zoster in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF-alpha agents. JAMA 2009;301(7):737-44.
  10. Moore DL; Société canadienne de pédiatrie, comité des maladies infectieuses et d’immunisation. Les infections d’origine alimentaire. Paediatr Child Health 2008;14(6):785-88. www.cps.ca/francais/enonces/ID/InfectionsAlimentaire.htm (consulté le 18 août 2011).
  11. Agence de la santé publique du Canada. Guide canadien d’immunisation, Septième édition – 2006. www.phac-aspc.gc.ca/publicat/cig-gci/index-fra.php (consulté le 18 août 2011).

Avertissement : Les recommandations du présent document de principes ne constituent pas une démarche ou un mode de traitement exclusif. Des variations tenant compte de la situation du patient peuvent se révéler pertinentes. Les adresses Internet sont à jour au moment de la publication.

Mise à jour : le 30 janvier 2017